Die Mevalonat-unabhängige Terpenbiosynthese – Ein hervorragend geeigneter Angriffsort für neue Antiinfektiva

FSMI 2013

Vortrag von A. Hoppe, 19.02.2013

Hoppe, Antje; Gräwert, Tobias; Fischer, Markus
HAMBURG SCHOOL OF FOOD SCIENCE – www.hsfs.org

Heutzutage fasst man unter dem Begriff „Antibiotika“ bzw. „Antiinfektiva“ alle antibakteriell oder generell gegen Infektionskrankheiten wirksamen Stoffe zusammen, unabhängig davon, ob sie natürlichen, rein synthetischen oder semisynthetischen Ursprungs sind. Mikroorganismen sind in der Lage wirksamen Stoffen auszuweichen, indem sie Resistenzmechanismen etablieren. Der Mensch hat selbst einen gewissen Einfluss auf die Geschwindigkeit, mit der resistente Bakterien entstehen können. So kann der Selektionsdruck durch Wahl des geeigneten Antibiotikums für die optimale Anwendungsdauer und die Wirkstoffkonzentration gewählt werden. Dies liegt häufig an falschem Umgang mit diesen Wirkstoffen. So befördert beispielsweise ein vorzeitiges Absetzen des Antibiotikums (aus Unkenntnis oder Armut) die Resistenzbildung im Patienten. Haben sich gegen einen bestimmten Wirkstoff erst einmal resistente Stämme gebildet und diese sich verbreitet, so ist dieser Wirkstoff für Jahrzehnte nur unter Einschränkungen anwendbar.

Als Konsequenz daraus besteht permanent die Notwendigkeit, neue Wirkprinzipien zu erforschen und einzusetzen. Nachdem seit Anfang des Jahrtausends die kompletten Genome einer Vielzahl pathogener Organismen aufgeklärt worden waren, besteht heutzutage die Möglichkeit, über bioinformatische Ansätze neue Ansatzstellen (Targets) für die Entwicklung neuer Antiinfektiva zu suchen.

Einen solchen neuen Ansatz stellt die Mevalonat-unabhängige Terpenbiosynthese dar. Die Terpenbiosynthese ist in allen Lebewesen essentiell; sie ist nötig, um Substanzen wie Vitamine, Hormone und Lipide im Organismus bereitzustellen.

In vielen lebensmittelpathogenen Bakterien wie Campylobacter jejuni oder einzellige Parasiten wie die humanpathogenen Plasmodium falciparum kommt die Mevalonat-unabhängige Terpenbiosynthese vor. Da dieser Stoffwechselweg (und damit alle seine Enzyme) im Menschen nicht vorkommen, stellt er eine attraktive Ansatzstelle für neue Antibiotika oder Malaria-Medikamente dar. Eines der Enzyme der Mevalonat-unabhängigen Terpenbiosynthese ist die 4-Diphosphocytidyl-2C-methyl-D-erythritol Synthase (IspD), welches durch ein geeignetes Antiinfektivum inaktiviert werden könnte. Da dieses Enzym im Pathogen essentiell ist, könnte sich der jeweilige Erreger in Gegenwart eines solchen Medikaments nicht weiter vermehren.

Zunächst werden Leitverbindungen im enzymbasierten Hochdurchsatz-Verfahren identifiziert und charakterisiert. Dazu kommen modernste Pipettierautomaten, Dispensier-Geräte sowie Plattenleser-Photometer zum Einsatz. Verbindungen, die eine hohe Aktivität gegen das Enzym IspD zeigen, werden nachfolgend in einem in vivo-Assay direkt auf ihre Wirksamkeit getestet.

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