Die humanen Enzyme AGXT2 und AGAT: Ansatzstellen Blutdruck-senkender Medikamente

FSMI 2013

Vortrag von A. Albunni, 18.02.2013

Albunni, Abdulrahman; Gräwert, Tobias; Fischer, Markus
HAMBURG SCHOOL OF FOOD SCIENCE – www.hsfs.org

Einer der wichtigsten Regulatoren des Blutdrucks ist Stickstoffmonoxid (NO). Ende der 1990er Jahre konnte gezeigt werden, dass NO eine Funktion als hormoneller Botenstoff hat. Seitdem wurde NO als Mediator einer Vielzahl kardiovaskulärer Wirkungen beschrieben. Bei einigen Herz-Kreislauferkrankungen wie Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus wurde eine mangelnde NO-vermittelte Vasodilatation beobachtet. Sie wird auch für Gefäßerkrankungen wie Arteriosklerose, Vasospasmen oder Ischämie verantwortlich gemacht.
Kürzlich konnten Asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) und symmetrisches Dimethylarginin (SDMA) als kardiovaskuläre Risikomarker identifiziert werden.
Diese Methylarginine sind beim Menschen im Plasma nachweisbar und können die NO-abhängige Vasodilatation inhibieren. Die ADMA-Konzentration steigt im Patienten mit Hypercholesterinämie bereits zu einem frühen Zeitpunkt an und eignet sich als Marker für eine Störung des Argininstoffwechsels.
Zwei bedeutende Enzyme des humanen Argininstoffwechsels sind die Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase-2 (AGXT2) und die Arginine-Glycine Amidinotransferase (AGAT).
Die Modulation der Expression beider Enzyme hat unmittelbare Auswirkung auf die Bildung von NO, was anhand der Plasmaspiegel von ADMA und SDMA gemessen werden kann. Für beide Surrogatmarker wurden LC-MS-MS basierte Assays etabliert. Mit einer ähnlichen Methodik können auch direkt die Enzymaktivitäten von AGAT und AGXT2 bestimmt werden.
Ferner können die Enzymaktivitäten im Hochdurchsatzverfahren (HTS) online verfolgt werden. Dadurch besteht die Möglichkeit, moderne Robotik, Dispensier-Geräte und Plattenleser-Photometer einzusetzen, um eine Vielzahl von niedermolekularen Verbindungen auf ihre hemmende oder aktivierende Wirkung auf AGXT2 und AGAT zu untersuchen. In anschließenden Versuchen mit Zelllinien oder im Tiermodell kann überprüfte werden, ob die identifizierten Modulatoren eine Wirkung auf den Gefäßtonus haben.